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一支疫苗里的合作“基因”
2019-12-04 06:55:25 來源: 中國青年報
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從美國進口的機械設備被運入北京所廠房。受訪者供圖

趙鎧院士手持基因工程乙肝疫苗樣品。默沙東官網

北京所與默沙東合作試制乙肝疫苗,雙方人員一起工作。受訪者供圖

中方參與者與默沙東來華員工在北京所生產車間合影。受訪者供圖

  與北京東五環相鄰的生物制品研究所,如今是一座掩映在爬山虎里的文化創意產業園。一棟巨大的白色廠房久已停用,以至于人們會有意無意避開這棟荒涼的大樓。

  直到今年9月,大樓前迎來了一群擁抱、握手、合影的中老年人。他們有著不同膚色,聊天時中英文夾雜。

  30年前,這群人見證了大樓的誕生。它是中美一項合作的產物,中國第一支重組酵母乙肝疫苗的誕生地。

  以這支疫苗為代表,數以億計的中國人接受了乙肝免疫保護。原衛生部稱,截至2010年,至少有8000萬人因此免受乙肝病毒感染。2014年的全國乙肝流行病學調查顯示,1到4歲兒童中,乙肝病毒感染比例為0.32%,較1992年的9.67%呈斷崖式下降。

  時隔多年,雙方工作人員重聚,很多人還是一眼就能認出老朋友。一位中方工程師說,當年為節儉,他使用帶著裂隙的試管,美國專家大驚失色,氣得一把搶過摔到地上;一位美國員工則在很長一段時間懷疑中國人不喜歡他,因為人們對他說,“你看起來臉色不太好”。很久之后他才理解,那是中國人表達善意的方式。

  不過,回憶到最后,雙方總結的話語卻又都很相似:經歷了誤會甚至爭吵后,還是學會了理解,學會了信任,成了朋友。

  1.2億感染者

  中國是“乙肝大國”。20世紀70年代,中國大陸進行的首次乙肝流行病學調查結果顯示,感染率在9%以上。依世界衛生組織標準,乙肝病毒感染率高于8%,屬于疫情嚴重的高流行區域。

  中國工程院院士、北京大學病原生物學教授莊輝向中國青年報·中國青年網記者解釋,在乙肝疫苗推廣接種之前,中國有1.2億名乙肝病毒攜帶者,其中三四千萬人是母嬰傳播所致。“成人感染乙肝病毒,只有不到10%演變為慢性乙肝,新生兒感染的患病率則高達90%-95%。”

  他說,早年的慢性乙肝病人,除非死于其他疾病,發展為肝硬化、肝癌幾成定數。國內臨床中大量使用五味子等中成藥抗炎保肝。“那些手段其實近乎無效。”

  幾千萬人一出生即遭厄運,人們“談乙肝色變”。當時多支國家運動隊中,均有世界冠軍突然體力嚴重下滑,提前結束職業生涯,原因是慢性乙肝。

  時任北京生物制品研究所所長、現今的中國工程院院士趙鎧,接到了牽頭開發乙肝疫苗的任務。這是中國第一個國家衛生防疫和血清疫苗研究與生產的專門機構。

  疫苗被列為防治乙肝的重中之重。1986年,北京生物制品研究所等單位研發的血源乙肝疫苗投產。

  “血源疫苗雖有效,但有三大弊端。”趙鎧稱,以病毒感染者的血漿為原料,有污染環境、傷害生產人員等風險;長期、大量從人身采血,既損害健康,也無法保障穩定供應。最關鍵的是,血漿中除了疫苗生產必須的表面抗原,還可能攜帶其他病原體。

  產能還受手工作坊式的生產流程制約。“血漿加工后得到抗原原液,先裝在大玻璃缸里,再一支支手工稀釋。”曾在北京生物制品研究所負責乙肝疫苗生產的趙景杰告訴記者,一些同事在操作時不慎劃傷手指,便感染了病毒。

  20世紀70年代早期,北京大學人民醫院的陶其敏等人第一次開展血源乙肝疫苗試驗時,由于缺乏外匯,無法購買動物實驗所需的大猩猩,更是一度給自己注射,代替動物試驗。

  很長時間內,中國的疫苗生產都不具備工業化、標準化能力。美國默沙東公司則于1986年分離出了乙肝病毒表面抗原的編碼基因,將其植入可大量繁殖的酵母菌細胞基因組內,能迅速合成大量抗原,由此推出了基因工程乙肝疫苗。

  “它不是生物工作者能完成的,涉及很多工程問題。”趙鎧至今記得,受邀實地考察美方生產線,在全封閉的現代化車間內,他們習以為常的玻璃瓶罐、手工搬運都沒有見到,取而代之的是幾十、數百立方米的大金屬罐和連接它們的全封閉管道。“從培養酵母菌,到收獲酵母細胞、破碎細胞、純化抗原……都在流水線上完成,是純工業化的。”

  1987年,趙鎧等專家向原衛生部建議,考慮引進默沙東的乙肝疫苗。1988年,經過數次論證,中方組建代表團,與默沙東開始了漫長的談判。

  坐進一條船

  當時,國內數個自主研發的基因工程乙肝疫苗項目仍在進行,有聲音說,與其將錢給外國人,不如繼續支持國內研究。

  時任衛生部部長陳敏章批復:自己的繼續支持,國外的技術也要引進。乙肝疫情嚴峻,疫苗不怕多。

  另一個問題在于轉讓費用。默沙東最初希望向中國出售成品疫苗,單次免疫需要3針,總價最低100美元。這是當時的中國無法承受的價格。談判的重點就此轉向一次性技術轉讓,最初報價1000萬美元。

  當年談判的雙方都承認,從那時起,這項合同之于默沙東,幾乎很難再賺到錢。疫苗研發動輒投入幾億甚至幾十億美元。一心推動此項合作的默沙東時任CEO羅伊·瓦杰洛斯甚至與公司其他高管發生過爭吵。

  “我很焦慮,時間很緊迫,我想保護孩子們免受這種致命疾病的侵襲。中國的新生兒應該在出生24小時內接種它……”20多年后,瓦杰洛斯在一次受訪時回憶。

  代表團里的中國財政部官員有一次告訴趙鎧:部里能為此拿出的美元,其實最多幾百萬。

  趙景杰參與了幾場談判。他的記憶里,雙方出現分歧,中方代表會集體離席,出門在走廊里“開小會”,為的是先統一意見。“我們這些搞衛生和生產的,就希望合作趕快談成;但負責外貿和財政的同志考慮更多,也更謹慎……”

  最終,默沙東將費用再降至700萬美元。中方則再引入深圳市的康泰公司,與北京生物制品研究所各引進一條疫苗生產線。財政部和深圳方面分別支付350萬美元。

  1989年,默沙東公司與中國代表團簽署協議,將重組酵母乙肝疫苗技術轉讓給中方,收取700萬美元,作為培訓中方人員和支付美方參與者勞務的成本,此外不再收取專利費和利潤。

  1990年底,中方派出技術人員前往美國學習。18個月后,美方的一批員工又來到中國,協助疫苗投產。

  趙鎧記得,多年之后,瓦杰洛斯某次與他會面,依舊笑著“抱怨”:當年那700萬美元,培訓你們兩批人,再支付完我們工作人員的工資,最后還虧了不少!

  1990年,在美留學的中國人武阿妹被招入默沙東,擔任這一合作項目的美方翻譯。她翻閱此前談判的往來文件,驚奇地發現,默沙東一度想要放棄合作。

  “默沙東這邊,錢其實并不關鍵。”時至今日,武阿妹依舊很感慨,“最難的,是彼此信任和文化上的差異。”

  “對于默沙東,當時的中國是個完全陌生的國家。”武阿妹回憶,公司內部討論最多的,是疫苗研發投入了天價成本,即使低價轉讓給中國大陸,但在全世界其余地區,這依舊是被寄予厚望的產品。這個此前從未打過交道的國家值得信任嗎——他們會不會將疫苗私銷別國?他們的技術力量又能否保障產品質量?如果中國產的疫苗出現問題,會影響這款產品乃至默沙東在全球的聲譽和前景。

  翻看當年的文件,武阿妹能感到,中國有關部門也十分謹慎,不少表述都留有余地。當然,說話含蓄本身也是中國人的特點。可在美國人看來,很多文件純屬“打太極”,實在難以理解。

  當時,默沙東方面屢次向中方發函,反復確認一個問題:陳敏章部長是否同意了這項決議?依照美國人的習慣,文件最終生效,要看項目總負責人的個人簽字。但在中國顯然并非如此。因此,他們收到的回信總是一封加蓋了某部門公章的紅頭文件:“我們經過研究……”

  美國人疑心更重:“我們”是誰?

  中方的疑慮也很多。憂心中國技術能力不足的默沙東只愿承諾,指導北京和深圳的生產線,各自具備2000萬支疫苗的年產能。但年產4000萬支疫苗,只夠1000多萬人使用,無法滿足防疫形勢。

  僵局之中,雙方的主要負責人站了出來,各自向前邁了一步。趙鎧向領導說明,依據他在默沙東的實地考察,年產2000萬支其實是默沙東的保守估算。在美國,完全相同的生產線,年產3000萬支問題不大。美國人不了解中國,因此憂心忡忡,所以這條依著他們也行。

  一度感到沮喪的瓦杰洛斯也重新整理了心情,“我開始意識到,兩國國情是截然不同的。”在他的推動下,默沙東又放寬了一些條款,比如疫苗引進后不得出口一項,改成了“10年內只在中國大陸使用”。

  至于雙方都很關注的質量問題,中方一位負責人說了這樣一段話:協議達成后,我們就坐進了一條船,有了相同的目標。大家要信任,不是懷疑,一起使勁兒往前劃,才能上岸。

  贏得信任靠的是能力

  簽約那天是1989年9月11日,消息傳到深圳時,年輕人劉群感到很興奮。他將被派往默沙東學習。在他記憶中,那一年,中美關系出現波折,人們在猜測,合作可能要“黃”,至少暫時沒戲。

  康泰公司是深圳為承接乙肝疫苗項目而臨時創建的。第一批人員到位時,廠房還在荒地上施工。辦公室則設在某間宿舍。一度無事可做的員工十幾人租住在一間民房內,以至于有警覺的警察半夜前來檢查。

  派到美國的員工,來自北京生物制品研究所的多是高級技術人員,剛剛成立的深圳這家公司,除了領隊,幾乎全是年輕畢業生。這令美方十分擔憂。

  劉群抵達美國后的某天,默沙東負責該項目的一名經理問他們,“你們是工程師嗎?我看不像,他們才是工程師!”

  經理指了指遠處的北京團隊。

  對于美國人的性格,同樣赴美的趙景杰也有自己的看法:人不壞,性子確實相當直。一旦不按照文件規程執行,美國人將文件往地上一摔,扭頭就走并不罕見。不過幾小時后再見面,對方又總是談笑風生。

  “倒也沒覺得被羞辱,或許美國人也是想激我們一把。”劉群說,當時心里沒任何芥蒂,因為純粹是學習的姿態。“確實不如人啊。我們自己心里都沒底。”

  美國企業當時已經通行“標準作業程序”(英文簡稱SOP),生產中每一環節所涉及的細節都被記錄在一本厚厚的冊子,無論是學習還是操作,“只要按部就班,很簡單,很規范,不太會出錯。”劉群說,“對于中國人,確實不算太難。”

  隨著交往深入,矛盾減少了。默沙東的員工開始輪流邀請中國人去家里做客或旅游。“中國人贏得信任,靠的是能力。美國人很快發現他們很聰明,也很好學。”武阿妹回憶。

  低估了難度

  美方代表前往中國時,也遇到了層出不窮的挑戰。

  武阿妹1984年出國留學。她當時以為,8年過去了,國內頂尖的疫苗生產機構,條件應該不會太差。直到她驚訝地發現,工程師們還在駕著馬車,手工搬運機械。

  美方意識到,他們低估了項目的難度。“當時有兩個相鄰的冷庫,其中一個溫度不夠低。于是中方建議,能不能在墻上鑿一個洞,用一根管子輸送冷氣。”默沙東的工程師洪愛琳回憶,“我下意識想笑,但是忍住了。于是說:好吧,試一試。但如果不行,還是再買臺壓縮機。”

  后來她問了很多中國人,為什么想出這種點子。有人說,經費緊張,再買一臺有壓力。

  作為一個在美國長大的黃種人,洪愛琳對中國感到好奇又陌生。她偶爾和其他同事擠上北京高峰時期擁擠的公交車,市民會爭先恐后地給外國面孔讓座,請她轉達歡迎之情,盡管她壓根兒聽不懂普通話。

  她逐漸感覺到,那時的中國對外國人無比熱情,十分希望展現自己的好;但這種心態本身又帶來了隔閡,要把那些敏感、傷害面子的問題藏起來。

  洪愛琳于2000年定居中國。她逐漸明白了中國人的“沒問題”“不要擔心”其實和美國截然不同,在不同環境下可能有許多不同的含義。

  “但在當時,我們一群‘老美’不理解這些。只覺得你們說沒問題,實際又有問題;有了問題又不說為何要那么解決——那我們怎么幫你們處理問題?”洪愛琳喝了一大口水,笑著說。

  對于洪愛琳的回憶,北京生物制品研究所的一位中層領導忍不住哈哈大笑,談起往事。

  他印象最深的一次,是美方的專家咨詢某個藥品認證問題。事實上,那個問題在當時的中國尚處盲區。他只能答復“我們還在研究”“我們考慮一下”。直到對面再也按捺不住火氣,“你們怎么總在繞圈子!”

  “我總不能告訴他們,我們體制還不完善吧。”這位領導嘆了口氣,“這確實說不清楚。”

  輪到美國人適應環境了。用武阿妹的話說,美國人逐漸放棄掌控一切,開始適應“睜一只眼閉一只眼”的妥協哲學。

  “美國人很快發現:一些問題,北京的伙伴雖然不肯說,但他們最后總能‘神奇’地自己解決,實際上對項目也沒太大影響。”武阿妹看來,在這一方面,與其說雙方實現了充分“信任”,不如說是充分的“了解”。

  默沙東內部對中國也有了新的評估:硬件環境比想象的要差,但中國人的能力和素質超出了預期。他們驚訝地發現,中國的老工程師,雖然未必接受過正規的學院式工程教育,甚至不會用電腦繪圖,卻能用鉛筆和尺子實現更高的精度。

  “其實很多美國人一輩子不出國,連護照都沒有。他們穩定、安逸的小鎮也是閉塞的,對中國并不了解。”武阿妹說,幸運的是,他們意識到了這點,并且試圖改變。后來,她索性做了幻燈片,向他們介紹中國文化。

  不是為了錢

  因為這次合作,北京生物制品研究所普及了“SOP”“模塊化”概念。“很震撼,很先進。”一位當年的年輕技師回憶,以往接種疫苗經常引起發燒、嘔吐等副反應,其實是因為生產中存在輕微污染。只是搞不清壞在哪一步。

  周永東大學畢業后在所里負責質檢、驗證。第一次遇到默沙東的專家,對方直接問:“這些器材都無菌了嗎?”

  “是啊。”

  “你怎么知道?”

  “120℃高溫消毒了30分鐘啊。”周永東一頭霧水,高溫應該能保證安全,大家一直這么做。

  “那你怎么證明無菌?”

  “不是說了120℃……”

  “消毒的證據呢?”

  周永東惱火起來。后來他才知道,對方的“刁難”,其實是為普及新意識作鋪墊。“過去說高溫了、紫外線照射了,但萬一哪天操作員偷懶,手抖了,漏了哪個角落,沒人能知道。”

  而美方帶來的手冊里清晰地寫明,高溫蒸汽滅菌時,蒸汽最難觸及的幾個角落一定要設觀測點——放置溫度計和變色試紙,確認溫度高到足夠殺菌。滅菌結束,還要在某幾個固定位置再安放采集菌落的試紙,培養后沒有病菌滋生,才算真的安全。

  周永東那時還參與的一項工作,是將SOP手冊譯成漢語。由于生物醫藥領域此前鮮有標準化的嘗試,不少專業名詞都讓這位頂尖院校生物系的畢業生一頭霧水。為數不多能參考的,除了一本清華大學的化學工程詞典,還包括“兩彈一星”工程的資料。

  “現在《中國藥典》里很多術語,也是那時留下來的。”人到中年的周永東頗為自豪。

  “進廠房要穿鞋套了,有人進去時總忘記穿,還有人下班時穿著就走了。”洪愛琳笑著回憶,自己那時要守在門口一個個提醒。

  但作為美國人,她在早期并沒有意識到,一部分職工并不喜歡改變。在她記憶里,有的中方員工常說一句話:你們美國有錢,開得起凱迪拉克,我們有個自行車就不錯了!

  言下之意在于,默沙東希望完全照搬美國工廠的工業化標準,以確保項目可靠。但在中方一些人看來,什么SOP、全自動機械,好歸好,太浪費錢;不少零件,用稍微差點但便宜的代替,能節省出不少。

  在不少中方親歷者看來,默沙東的專家來華,本是指導者,卻被“學生”一而再地質疑,內心也難免敏感。有人發現,項目后來遇到困難,美方專家總先下意識聲明“不是我們的錯誤”,然后再考慮解決方案。

  一個頗有意思的故事是,默沙東一位專家曾和中方一位老工程師閑聊,用英語問:“你知道我為什么要漂洋過海來中國嗎?”

  但老工程師英語不好,詞匯量有限,著急半天,只想出一個詞:“For……for money(為了錢)?”

  專家的臉色驟然大變,摔門而出。幾分鐘后返回,依舊面無表情。

  直到幾天后,再度面對老工程師,專家認真地說:“我還是要聲明一下,我參與這個項目,是因為中國的孩子需要保護,不是為了錢……”

  還有一次,默沙東總部懷疑項目執行不力,要求駐華負責人回美匯報。不少參與者都記得,該負責人當時大驚失色,不住嘟囔“完了完了,要失業了”“咱們永別了”。此公愛好拍攝,將平時記錄的鏡頭剪為一短片。默沙東高層看了,反倒覺得項目進展不錯,這才轉危為安。

  多年來,提及對這個項目的推動,中美雙方會不約而同地提及一個名字——尤金·沃普勒。作為基因工程疫苗部分核心技術的專利持有者,他是默沙東地位超然的科學家,即將退休,卻又強烈要求加入這項“艱苦”的合作。

  他還有一個名字曰“王晉德”。他1935年出生在山西的一個農莊,父親既是傳教士,也是山西老鄉口中的“農業專家”,母親則是護士。接下來的10年,沃普勒家族和眾多難民一同流離于戰場,躲避著戰爭的威脅,并盡可能幫助中國人。

  “中國是我的另一個祖國。”尤金·沃普勒生前說過。

  當年在北京,這位瘦高個兒的老人習慣披著白大褂,穿著米黃色褲子,晃著空空的褲腿忙上忙下。休息時,他喜歡捧著裝字母的紙盒和一堆餅干,招呼中國的年輕人,一起玩單詞拼寫游戲。

  洪愛琳記得,一位年輕的中國技師曾經認真地問沃普勒,“您說把疫苗打在腳上,效果會不會更好?因為腳底的穴位掌管內臟。”

  旁觀的她心想:太尷尬了,太荒謬了,這怎么回答?

  沃普勒的回答卻很認真:我不知道,因為沒有試驗。或許以后值得試一下。

  他沒有笑。

  “我猛然意識到,想當然地認為別人愚蠢,本身就是一種無知,因為你并不清楚對方的文化和經歷。”洪愛琳說。

  就像當年在美國的中國人最終取得了信任,中國員工也清楚地記得:又高又壯的默沙東工程師為了檢測,會整個人鉆進狹窄的儀器;他們也經常和中國人一起加班到深夜,再扒著大貨車的后斗趕回很遠的住處。

  經過在北京一年多的磨合,默沙東團隊再去深圳完成相同的工作,只用了一半的時間。“在深圳,一切都莫名其妙地順利了。”劉群說。

  不賺錢但最好的商業決策

  1993年10月,北京生物制品研究所的重組酵母乙肝疫苗車間正式投產。對于那場盛大的落成典禮,從美國趕來的瓦杰洛斯已記不起太多細節。他記得兩位中國小朋友在紅毯上迎接了他,他們都非常可愛。

  9年之后,中國開始為所有新生兒提供免費的乙肝疫苗;2005年,僅剩的接種費也被完全免除;2009年至2011年,國家又連續為15歲以下兒童進行乙肝疫苗補種。

  中國新生兒及時接種首劑乙肝疫苗的比例,1992年僅為22%,2013年攀升至91%。20歲以下人群的急性乙肝發病率,則從2005年的5.14/10萬降至2016年的0.88/10萬。

  直到今天,這項源自默沙東技術的疫苗因為成本低、可靠性高,仍是中國防疫乙肝的最主要產品。深圳康泰則是國內乙肝疫苗供應量最大的企業。

  30年前簽約時,瓦杰洛斯曾預言:“這個項目將幫助中國在50年后消滅乙肝。”

  他后來還說,雖然沒有利潤,但這是默沙東在20世紀做的最好的商業決策之一,它能拯救生命,這家企業以往做過的任何事都無法與之相比。

  得益于乙肝疫苗,中國今天的新生兒很難再感染乙肝病毒,但1.2億人的歷史“欠賬”還沒有完全解決。國家衛生健康委員會2014年的估算數據稱,全國約有9000萬乙肝病毒攜帶者。每年有30多萬人因乙肝及其引發的一系列疾病而死。

  與肝炎打了一輩子交道的莊輝院士說,過去每月要花費上千元的乙肝抗病毒藥物,由于納入醫保,價格已降到十幾元。但由于理念等原因,當前乙肝治療中的一個障礙仍是難以做到規范診治。

  據他介紹,在八九千萬乙肝病毒攜帶者中,經過診斷得知自己攜帶病毒的,不到20%。而在2800萬發展為乙肝病人的人群中,接受正規治療的只有兩三百萬人。

  在疫苗領域,中國也還處于追趕狀態。全球90%以上的疫苗市場仍被默沙東、葛蘭素史克、輝瑞和賽諾菲這4家巨頭占據。4家企業的研發費用占到了營業收入的17%,而中國醫藥類上市公司的這一數據僅為2.8%。自主研發的疫苗仍然匱乏。

  30年后,到北京那個被遺忘的疫苗車間去懷舊的人,已經不多了。但趙景杰記得,當時國內不少單位派人前來考察,門庭若市。“這一個項目,將我們疫苗制造的整體水平抬上了新的臺階。”趙景杰說。

  對于如今的中美合作,這場項目當年的親歷者們也有了不同看法。有些人覺得,雙方懷有的心事越來越多;也有人認為,日益強大成熟的中國企業有了更多與國外交流的渠道,有能力直接聘請國外的專家,合作更容易了。

  但大家都承認的是,作為一場自發的友好合作的產物,乙肝疫苗項目帶來的影響,在歷史的很多個側面都留下了痕跡。

  默沙東通過這次與中國的合作,贏得了全球性贊譽。中國市場也回報了這家企業。1992年,默沙東成立了中國分公司。

  那場合作之后,武阿妹立志“為中國的公共健康做更大的項目”,留在默沙東,一度成為這家企業中國疫苗事業部的總監;洪愛琳現在是一家投資銀行的高管,負責在華醫療領域投資;劉群則留在了康泰,成為副總。

  他們中的很多人在30年間一直保持通信。重聚在當年工作過的園區,人們圍坐在一起,看著老照片,很快便有說不完的故事,講不完的笑話;有人帶頭哼幾句,這群人便合唱起當年一起學過的歌。

  2011年,劉群也再一次前往默沙東總部,商討另一款疫苗的技術轉讓。從商務意義來看,那是一次不太成功的會面。

  回國前,他決定去看望尤金·沃普勒。他吃驚地發現,沃普勒家里掛著一副中國書法,正是自己多年前贈送的禮物。

  “之后我會離開這世界,我的孩子也不懂書法。你應該把它帶回中國。”告別前,沃普勒說,“這本就是屬于你們的東西。”

  劉群的眼眶一下子濕潤了。一切好像回到了過去。

  但時間只會匆匆向前。尤金·沃普勒,沒有趕上30年后在北京的聚會。2019年4月24日,他病逝于美國。

  他參與研發的疫苗還在中國,最早接種它的孩子很多都已成家立業,按照30年前定下的合作計劃,他們的下一代在出生之后,也在24小時內,打上了這么一針疫苗。(程盟超)?

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【糾錯】 責任編輯: 張樵蘇
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